R.M.Buijs en F.Kreier over hun hypothese:

Mutatie van dag en -nachtritme mede oorzaak van metabool syndroom.

Intro 1. Ons dag en -nachtritme is afgevlakt, gemuteerd. Doorlopende snacks en maaltijden tot laat in de avond, te weinig beweging en te laat naar bed gaan brengen de biologische klok van slag. Hierdoor raakt het autonoom zenuwstelsel ontregeld. Gevolgen hiervan zijn centrale  adipositas, een verstoorde werking van lever en pancreas en een verhoogd bloeddruk. Ziedaar: het metabool syndroom.

Intro 2. Felix Kreier, onderzoeker in opleiding, werkt onder leiding van de neuro-endocrinoloog prof.dr.Ruud M. Buijs bij het Nederlands Instituut voor Hersenonderzoek in Amsterdam en bij de afdeling endocrinologie van de Rijksuniversiteit Leiden. 

Rond 1840 ontwikkelde de wetenschapper Claude Bernard de hypothese dat de zenuwen ofwel sensoren zijn, of motoren, dat de vasomotorische zenuwen de bloedtoevoer regelen, dat de lever glucose opslaat en dat de pancreas spijsverterings enzymen afscheidt. Hij nam aan dat deze belangrijke functies werden gecoördineerd door het brein. Charles Darwin noteerde in 1872 dat een hongerige man  zijn eetlust weliswaar niet verraadt wanneer vóór hem een bord eten wordt neergezet , maar dat hij zijn (speeksel)klieren niet kan  bedwingen.

Daarom nam hij aan dat het brein het lichaam bestuurt door middel van wilsafhankelijke en wilsonafhankelijke zenuwen.

Andere onderzoekers als Harvey Cushinh en William Raab  ontdekten 50 jaar later dat een injectie met pituitrine in een van de hersenventrikels de vetopname door de lever activeerde. Cushing beëindigde dit proces door lesies aan te brengen in het centraal of het perifeer zenuwsysteem.  Alle onderzoekers waren op zoek naar het bewijs van de coördinerende rol van het brein bij de energie homeostase.

 Maar onderzoek aan de hersenen is, wegens de compacte structuur ervan, moeilijk en de ontdekking van de hormonen en hun krachtige effecten in de eerste helft van de twintigste eeuw, vestigde vooral de aandacht op de endocrinologie. Pas recent wordt weer onderzoek gedaan naar de rol van de neuronen bij de metabool gerelateerde signaaloverdracht tussen hersenen en lichaam. Zulk onderzoek wordt gedaan aan het Nederlands Herseninstituut,  het LUMC, het AMC en TNO Leiden. Dit onderzoek en de eruit voortkomende hypothesen maken onder meer een einde aan de wetenschappelijke overtuiging dat de vetstofwisseling in het lichaam voornamelijk door hormonen wordt geleid.

Autonoom zenuwstelsel stuurt hormonen aan

Onderhuidse vetopslag in de buik, ofwel centrale adipositas, behoort, met  hypertensie, een te hoog LDL, een te laag HDL, insulineresistentie en een verhoogd bloedglucose tot het metabool syndroom, het voorstadium van diabetes. Hierbij spelen tientallen soorten hormonen een rol. Hormonen brengen hun receptoren overal in het lichaam tot expressie. Zonder aansturing zou dit een chaos worden. Volgens de onderzoekers heeft het autonoom zenuwstelsel een sturende rol bij zowel de vetverdeling binnen het lichaam als bij de regulering van bloeddruk en bloedglucose. 

Neuronen leveren hun boodschap doelgericht af aan daartoe uitgekozen weefsel. Dit communicatienetwerk coördineert de overgang van het lichaam van de actieve naar de rustperiode en andersom. Bij de voorbereiding voor een actieve periode stijgen de cortisol en bloedglucose spiegels  vlak voor het wakker worden. Dit wordt gecoördineerd door het autonoom zenuwstelsel. Het ene deel ervan, het sympatisch zenuwstelsel, regelt de actieve periode  (fight, fright and flight) en  het parasympatisch zenuwstelsel regeert over de rustperiode. In de actieve periode is de hartslag sneller, de bloeddruk hoger en de doorbloeding van de skeletspieren groter dan in de rustperiode, wanneer hartslag en bloeddruk dalen. In die fase is het de beurt aan het parasympatisch zenuwstelsel, grotendeels gevormd door de nervus vagus, dat de anabole functies regelt:  rest and digest.

Connectie vet en autonoom stelsel

In de rustperiode wordt de vetopbouw georganiseerd. Dat er een duidelijke connectie bestaat tussen lichaamsvet en het autonoom zenuwstelsel toonden de onderzoekers aan. Uit de literatuur was al bekend dat sympatische activiteiten voor vetafbraak zorgen. Het was annemelijk om te veronderstellen dat de parasympatische activiteiten vet opbouwen. Maar deze hypothese moest worden onderbouwd.

Bij ratten werden de sympatische zenuwbanen, die naar bepaalde buikvetkussens liepen, onderbroken en werden de vetkussens ingespoten met een tracer, die door de zenuwbanen naar de hersenen werd getransporteerd. De route kon uitsluitend via het parasympatisch stelsel gaan en de tracer werd inderdaad teruggevonden in de motorische kernen van de nervus vagus, onderdeel van het parasympatisch zenuwstelsel. Hiermee was de connectie tussen vetweefsel en het autonoom zenuwstelsel aangetoond.

Vervolgens  werden zowel in het buikvet, als in het onderhuids vetweefsel met een verschillende stof ingespoten. Uiteindelijk kwamen beide stoffen weliswaar in dezelfde hersenkern binnen de hypothalamus terecht, maar in verschillende groepen neuronen. Het bleek dus dat buikvet en onderhuids vet in contact staan met verschillende groepen hersencellen.

In een volgend experiment werd dit keer de parasympatische vezel doorgeknipt. Vervolgens kregen de dieren glucose en een hoge dosis insuline toegediend. Toch nam de opname van glucose in het gedenerveerde stuk vetweefsel met eenderde af in vergelijking met het intacte stuk. Door uitschakeling van het parasympatisch stelsel werd vetweefsel dus insulineresistent.

Insulinedeficientie is een van de verschijnselen binnen het metabool syndroom en diabetes type 2; het gaat daarbij bovendien  altijd samen met intra-abdominale vetzucht,  maar ook met een verhoogde kans op hart- en vaatziekten. Niet alleen de vetverdeling, maar het totale metabool syndroom en  DMT2 zouden dus hun oorsprong hebben in het autonoom zenuwstelsel binnen de hypothalamus in de hersenen.

Dag en nachtritme

Buijs: ‘Een verstoord dag- en nachtritme brengt een verandering in de hersenen teweeg. Dit onderzoek zijn we begonnen, uitgaande van de biologische klok, die zijn ritme oplegt aan ons lichaam. Als je je daar niet aan houdt, verstoor je die functie. Daardoor kan de biologische klok je niet goed voorbereiden op de volgende dag. Vervolgens wordt misschien het hormoonritme ontregeld, waardoor de glucose, die in het bloed circuleert niet wordt verbrand, maar omgezet in vet. Uiteindelijke is je hele metabolisme niet meer in een goed activiteit-inactiviteitspatroon geregeld. Maar andersom kan ook. Wanneer door een of andere oorzaak de biologische klok binnen de hypothalamus in de hersenen wordt verstoord, kan hierdoor het dag- en nachtritme worden ontregeld.’

Felix Kreier vult aan: ‘Over het algemeen heeft onze biologische klok altijd goed gefunctioneerd. Tot aan de industriële revolutie en de uitvinding van de elektriciteit en de welvaart. Het systeem functioneert analoog aan dag- en nachtsignalen via de ogen, maar ook via het metabolisme. Het reageert op energieverbruik via signalen van de zenuwen en spieren; die horen s’nachts actief te zijn en ’s nachts inactief. Verschuift die activiteit, dan is het verschil tussen dag en nacht al kleiner.

Deze ontregeling wordt verergerd door een grotere inname van calorieën, ook buitenshuis en tussendoor en later op de dag. Het patroon van de biologische klok vervlakt hierdoor nog verder en weet niet meer hoe laat het in metabool opzicht is. Dit is mede een verklaring voor een grotere kans op diabetes bij degenen, die laat in de avond eten. Dus op tijd eten, een goed dag – en nachtritme werkten samen voor een goed afgestelde biologische klok.’

Verklaring voor andere vetverdeling

Met de ontdekking van de connectie van verschillende groepen neuronen tussen de hersenen en lichaamsvet, wordt tevens een verklaring aangereikt voor de gunstige effecten van bewegen op obesitas, het metabool syndroom en ook op diabetes type 2. Buijs vertelt over een experiment waarbij obese vrouwen gedurende enige tijd een lichamelijk oefenprogramma deden. Na afloop van de proef bleken de deelneemsters geen gewicht te hebben verloren, maar wel bleek het vet 40% meer perifeer inplaats van centraal  verdeeld. Tevens was de insulinegevoeligheid van de vrouwen met 40% gestegen.

Ruud Buijs: ‘Dat veel eten en weinig bewegen leidt tot obesitas en hart- en vaatafwijkingen, weet iedereen. Maar wij hebben de link gelegd naar de hersenen en geven aan dat er een serie argumenten bestaat voor de rol die de hersenen daarbij spelen en dat op het moment dat de hersenen die coördinerende rol niet meer uitoefenen, je een dissociatie van die functies krijgt.

Voor degenen, die daarvoor gevoelig zijn kan dat diabetes of hypertensie met zich meebrengen.’

Hypertensie

Ook de link tussen essentiële hypertensie en ontregeling van de biologische klok is al onderzocht binnen het Herseninstituut. Opvallend was dat bij al de onderzochte personen met hypertensie de biologische klok minder actief was dan die van de controlegroep. Buijs: ‘Net zulk onderzoek willen we nu bij diabetes patiënten doen. Als onze hypothese klopt, zou je na hun overlijden moeten kunnen vaststellen dat bij hen de functionaliteit van de biologische klok is veranderd. We zijn het onderzoek al aan het voorbereiden in samenwerking met verschillende instituten buiten Nederland. ’

Ouderdomsdiabetes

De verstoring van het dag- en nachtritme als gevolg van te weinig lichtprikkels zou mede een reden kunnen zijn, waarom, vóór het metabool syndroom toenam wegens obesitas, gemeend werd dat diabetes vooral een ouderdomsziekte was. Kreier: ‘Bij veroudering werkt de de biologische klok minder ritmisch; dit zou de link naar diabetes kunnen leggen. Wel kan die activiteit gedeeltelijk worden hersteld door je overdag aan veel licht bloot te stellen.’ Ook de verminderde aanmaak van melatonine als gevolg van een vervlakking van het ritme van de biologische klok zou kunnen worden beïnvloed door lichtimpulsen èn door melatonine.

Een ontregelde biologische klok kan niet zorgen voor een zodanige daling van de bloeddruk dat het lichaam ’s nachts tot rust komt. Kreier vertelt over een onderzoek van een van zijn collega Frank Scheer, gepubliceerd in het blad “Hypertension”. Deze gaf het nachthormoon melatonine aan hypertensie patiënten: ‘Na een aantal weken daalde hun bloeddruk op een schaal, vergelijkbaar met een anti bloeddruk middel.

De invloed van het slaappatroon op diabetes bleek uit een onderzoek onder een grote groep Japanse fabrieksarbeiders. Kreier: ‘Ontregeling van hun slaappatroon had een grotere invloed op diabetes dan alcohol en roken en uit een ander onderzoek onder studenten zag je al na drie weken een ontregeling in de stofwisseling optreden bij de groep die laat naar bed ging en laat opstond. Als zoiets lang doorgaat kan dat tot schade leiden.’

Een uiteindelijk bewijs dat ontregeling van de biologische klok leidt tot het metabool syndroom en uiteindelijk diabetes, is nog niet geleverd. Kreier: ‘Daarom kunnen wij in ons onderzoek alleen nog maar van een hypothese spreken.’

Buijs voegt eraan toe: ‘Boeren met diabetes type 2  zie je niet vaak. Hun ritme is: beweging, vroeg op en vroeg naar bed.’

Kirsten Emous

Literatuur.

Felix Kreier, Ajda Yilmaz, Andries alsbeek, Johannes A.Romijn , Hans P.Sauerwein, Eric Fliers en Ruud M.Buijs. Hypothesis: Shifting the Equilibrium From Activity to Foods Leads to Autonomic Unbalance and the Metabolic Syndrome. Diabetes vol. 52.november 2003.     

Felix Kreier, Eric Fliers, Peter J.Voshol, Corbert G. van Eden, Louis M.Havekes, Andries kalsbeek, Caroline L. van Heijningen, Arja A.Sluiter, Thomas C.Mettenleier, Johannes A.Romijn, Hans P.Sauerwein en Ruud M.Buijs. Selective parasypatic innervation of subcutaneous and intra-abdominal fat-functional implications. The Journal of Clinical Investigation. november 2002; vol. 110, 1243-1250.

Ruud M.Buijs and Andries Kalsbeek. Hypothalamic integration of central and peripheral clocks. Neuroscience.Vol.2;july 2001, 521-526.

Bijschrift: Door de verstoorde informatie van de biologische klok raakt het autonoom zenuwstelsel uit balans. De parasympatische activiteit overheerst in het buikcompartiment (blauw) met als gevolg een verhoogde insuline uitscheiding en een toename van het buikvet, vergeleken met de normale waarden (grijs). In contrast daarmee domineert het sympatisch zenuwstelsel in het thorax- en bewegingscompartiment met als gevolg hypertensie en een  verslechterde glucoseopname in de skeletspieren. In dit model zijn de kenmerken van het metabool syndroom het gevolg en niet de oorzaak van de ziekte.

Juliette Janson over  toename en sterfte van β-cellen bij obesitas en  diabetes  

Werkt obesitas een toename van de β-cel massa  in de pancreas in de hand, bij diabetes neemt het β-cel oppervlak juist af. Compensatie vindt nauwelijks of niet plaats. Niet een te geringe nieuwvorming van eilandjes zou het hoofdprobleem zijn bij diabetes type 2, maar β-cel apoptose.  Juliette Janson van het Karolinska Instituut in Stockholm deed hiernaar onderzoek.  

Dr.ir.Juliette Janson is van oorsprong Nederlandse. Zij studeerde plantenveredeling aan de Landbouw Universiteit Wageningen. Zij publiceert veel in internationale bladen, zoals ‘Diabetes’.   

Er is nog weinig bekend over de groei van de β-cel massa als compensatie bij insulineresistentie. Volgens Jack Leahy, verbonden aan de afdeling voor Endocrinology, Diabetes and Metabolism van de Universiteit van Vermont, hebben wetenschappers zich tot nog toe te veel geconcentreerd op de eilandjes van Langerhans afzonderlijk, maar te weinig op de β-cel massa. Toch speelt deze een grote rol; na pancreotectomie tot zelfs 90% bij ratten bijvoorbeeld, blijkt dat er al na vier weken geen verschil meer is in de omvang van de β-cel oppervlakte in de pancreas van de geopereerde dieren in vergelijking met ratten, bij wie geen operatie aan de pancreas heeft plaatsgevonden.

Ook bestaat er een relatie tussen leeftijd en obesitas en de grootte van de β-celmassa. In een onderzoek van Thomas Jetton, waaraan Leahy ook meewerkte, werden insuline resistente, niet diabetische dikke ratten vergeleken met slanke ratten. Al binnen 5 weken na de geboorte werd bij obese ratten een toename van 33% van de grootte van de individuele β-cellen geconstateerd en na 10 weken een toename van 38%. Significante toename van het totale aantal eilandjes en β-cel clusters bij de dikke ratten wees op een versterkte β-cel neogenese.

Afname β-celmassa bij diabetes

Echter, werkt obesitas een toename van de β-cel massa in de pancreas in de hand, bij diabetes is het omgekeerde het geval. Dr.ir. Juliette Janson van de afdeling Moleculaire Geneeskunde aan het Karolinska Institutet te  Stockholm, heeft meegewerkt aan een aantal onderzoeken naar de afname van het β-cel oppervlak bij mensen met diabetes type 2. Ook Janson vond in haar onderzoeken verschillen tussen mensen en knaagdieren - zo wordt na een pancreotectomie bij mensen, het merendeel van hen diabeet. Knaagdieren echter herstellen van een pancreotectomie door de verloren β-cel massa te regenereren. Daarbij komt dat proefdieren gewoonlijk op jongere leeftijd worden onderzocht, hetgeen vergelijkingen tussen het regenererend vermogen bemoeilijkt.

Dit was de reden waarom Janson naar materiaal van menselijke proefpersonen zocht.

Janson: ''Dat vonden we onder meer in de omgeving van de Mayo Clinic te Rochester, Minnesota (VS), waar een hoge gemiddelde BMI veel voorkomt onder de lokale bevolking. Onder deze bevolking zijn veel ziekenhuismedewerkers, die een grote therapietrouw tonen en dat werkt door op de anderen. Een deel van de lokale bevolking gaat jaarlijks voor een checkup naar het ziekenhuis, waar onder meer het nuchter bloedsuikergehalte wordt gemeten. Na overlijden krijgt een deel een autopsie.

Om meer te weten te komen over afname van de β-cel massa, werden de pancreas monsters van 124 van hen onderzocht. Het ging om 91 obese (BMI  gemiddeld 36-38  kg/m2) overledenen van wie 41 DMT2 hadden, 15 zowel obesitas als een verhoogd glucose hadden ( 6.1 - 6.9 mmol/L ) en 35 geen diabetes hadden. Ook werd de pancreas onderzocht van 16 mensen met DMT2 en 17 niet diabetici, beide groepen met een normaal gewicht. (BMI gemiddeld 22-23 kg/m2)

Bij de niet-diabetici resulteerde obesitas in een toename van 50% van het β-cel oppervlak. Anderzijds werd bij zowel de obese als slanke diabetici 60%, respectievelijk 40% minder β-cellen aangetroffen ten aanzien van niet diabetici. Bij degenen met een verhoogd glucose was ook een afname te zien van het β-cel oppervlak, hetgeen het vermoeden bevestigt  dat verhoogd glucose een voorstadium van diabetes is.

Janson: '' Van hen weten we niet of het β-cel oppervlak eerst is toegenomen en dit later is gevolgd door een afbraak, of dat de toename, zoals in obesitas plaatsvindt, achterwege blijft. Obese mensen, die geen diabetes krijgen, zouden daartegen beschermd kunnen worden door de toename van β-cellen, maar er kunnen ook andere beschermende factoren aanwezig zijn.''

Falen of expanderen

Een tekort aan β-cel massa kan volgens Janson en haar mede-onderzoekers zowel voortkomen uit falen van de nodige expansie van de β-cellen, als uit afname van de β-cel massa.

Uit een onderzoek naar de vorming van nieuwe eilandjes vanuit exocriene afvoersystemen, bleek deze nieuwvorming dezelfde bij diabeten en niet-diabeten. Dus, bij diabeteci met een tot 60% kleiner oppervlak en aantal aan β-cellen, vond geen noemenswaardige compensatie plaats door een grotere toename van nieuwe eilandjes. Een te geringe nieuwvorming van de eilandjes is volgens Janson echter niet het hoofdprobleem bij DMT2, maar wel het feit dat er te veel afsterven, hetgeen ook in deze studie naar voren kwam. Janson: ''Dat laatste brengt ons dichter bij de oorzaak van diabetes.''

IAPP en apoptose

Janson deed tevens onderzoek naar een ander fenomeen, dat een rol kan spelen bij de apoptose van β-cellen bij diabetes. Dit is het islet amyloid polypeptide (IAPP), waaruit ook het amyloïde is opgebouwd. Het islet amyloid komt, weliswaar in geringe mate, ook voor bij mensen, die geen diabetes hebben. Omgekeerd is het niet altijd aanwezig bij type 2 diabetes. IAPP wordt samen met insuline door de β-cellen geproduceerd. Menselijke IAPP aggregatie zou β-cel apoptose kunnen veroorzaken via membraanschade.

Hoe hoger de insuline productie, zoals plaatsvindt in de stadia voor diabetes, hoe hoger de locale concentratie IAPP. Janson: “Die hoge concentratie IAPP en wel in een vroeg stadium van DMT2, zou een probleem kunnen zijn voor de β-cellen. IAPP kan als aggregaat tussen de momenten van afscheiding en afzetting als islet amyloïde al toxisch zijn voor cellen. Dus nog vóór het grote fibrillen heeft gevormd. Cellen kunnen tot celdood worden aangezet door kleine stukjes IAPP buiten en binnen de cel, want het kan ook binnen de cel neerslaan. Dat betekent dat er, wanneer alles goed gaat, een mechanisme zou moeten bestaan om deze neerslag binnen en buiten de cel tevoorkomen. Degenen met diabetes hebben mogelijk een minder efficient mechanisme. Sommigen menen echter dat alleen glucosestress al kan leiden tot apoptose, zoals aangetoond in recente studies  van onder meer Zaitsev et al.  Maar de werkhypothese voor het ontstaan van apoptose bij diabetes blijft  de kwetsbaarheid van cellen voor  IAPP. Of  IAPP tegen een achtergrond van verhoogd glucose of een verhoogd vetzuurgehalte mogelijk nog toxischer is, willen we verder onderzoeken.”

B. de Galan over

Therapie voor het instandhouden van β-cellen

β-cel dysfunctie is, naast insulineresistentie, een hoofddefect bij  DMT2. Verlies van β-celmassa staat momenteel sterk in de belangstelling, zowel door de toename van diabetes type 2 onder de bevolking als door bijkomende ziekten als hart-en vaatziekten en dyslipidemie. Omdat  type 2 diabetes op steeds jongere leeftijd en zelfs onder kinderen voorkomt, wordt gezocht naar middelen, die de β-celmassa zo min mogelijk belasten om zo het moment waarop met insuline spuiten moet worden begonnen, zoveel mogelijk uit te stellen. Een manier om uitputting van β-cellen te voorkomen, waarmee  bovendien het centrale probleem bij type 2 diabetes wordt aanpakt, is proberen de gevoeligheid voor insuline te versterken. Een ander belangrijk voordeel van het intact houden van de β-cel, is dat zolang er nog endogene insulineproductie is, de kans op hypo’s klein blijft.

Om de β-cel op te peppen worden nu nog vaak sulfonylureumderivaten ingezet .  Hoewel wordt gedacht dat deze middelen de β-cel zou kunnen uitputten, is hard bewijs dat  SU-derivaten  op den duur tot β-cel verlies zouden leiden, (nog) niet gevonden. SU-derivaten hebben echter geen effect op insulinegevoeligheid.

Dr. Bastiaan E. de Galan  van de afdeling Interne Geneeskunde van het Nijmeegse UMC St. Radboud meent dat zowel voor de versterking van insulinegevoeligheid, als voor de stimulatie van de insulinesecretie door de β-cellen, de thiazoledinedionen  rosiglitazone en pioglitazone kunnen worden ingezet. De Galan: “ Deze huidige TZD’s geven geen problemen met de lever. Ook metformin  verbetert de insulinegevoeligheid en daarmee de opname van glucose. Beide middelen kunnen worden ingezet om de bètacellen wat meer rust geven, waardoor deze langer in stand kunnen worden gehouden. Maar omdat de β-cellen niet meer in aantal kunnen toenemen, en meestal op den duur afnemen wordt het spuiten van insuline uiteindelijk onvermijdelijk, met name bij patiënten bij wie type 2 diabetes op jonge leeftijd is begonnen.”

Een middel, waarmee hypo’s onder de duim zouden kunnen worden gehouden zou  Glucagon-like-peptide (GLP-1) kunnen zijn. GLP-1, een eiwit in de darmen dat  tijdens de maaltijd de  darmperistaltiek reguleert, doet het verzadigingsgevoel toenemen, vermindert de glucagonafgifte en stimuleert de afgifte van insuline. De Galan: “Een belangrijk voordeel van dit hormoon is dat het alleen werkt als er wordt gegeten; als het bloedglucose laag is, doet het niets. Insulinestimulatie tussen de maaltijden blijft door gebruik van GLP-1 uit en reduceert de kans op hypo’s. Het zou dus een heel mooi middel zijn voor diabetes type 2.”

Uit diermodellen blijkt tevens dat GLP-1 de β-cel proliferatie zou stimuleren. Omdat GLP-1 erg snel wordt afgebroken kan het echter niet als tablet worden gegeven. Tijdens de lopende fase 3 en fase 4 studies worden daarom momenteel pompjes gebruikt. Tevens wordt gepoogd om met andere middelen de stof, die GLP-1 afbreekt af te remmen. Omdat GLP-1 uitsluitend de secretie van insuline stimuleert, zou het geen concurrent van metformin zijn. Omdat het zonder kans op hypo’s  de insulinespiegel verhoogt zou het mogelijk wel een vervanger van SU-derivaten kunnen zijn, meent de Galan, die eraan toevoegt dat het middel nog een ander voordeel heeft:  ”In tegenstelling tot andere middelen, kom je er niet van aan, je verliest zelfs 1 à 2 kilogram. Dat is vooral voor degene, die het consigne krijgen om af te vallen een voordeel. Maar eerst moeten we de studies afwachten. En ook over bijverschijnselen weten we nog veel te weinig.”

B.Roep over  

Neogenese van β-cellen dichterbij

“Het onderzoek van Juliette Janson betekent voor ons een belangrijk leermoment over enerzijds de neogenese van β-cellen bij obesitas en anderzijds juist de dood ervan bij diabetes type 2”, meent dr.B.O.Roep, “je vraagt je immers altijd af wat het verschil is tussen obees zijn en ook nog eens insulineresistent en patiënt”.

Bart Roep is immunoloog aan het LUMC en doet al geruime tijd onderzoek naar type 1 diabetes en de ontsporingen, die aan de basis van deze ziekte liggen. Hij raakt er steeds meer van overtuigd dat stamceltransplantatie, leidend tot nieuwvorming van β-cellen het ei van Columbus kan zijn voor het genezen van DMT1, en misschien zelfs DMT2.

Roep: “Naast apoptose is neogenese is een belangrijk onderdeel van Janson’s onderzoek. We hebben altijd meegekregen dat de dood van een β-cel onomkeerbaar is, dat er geen nieuwe cellen zouden kunnen groeien. Maar er zijn inmiddels minstens twee typen voorlopercellen gevonden, die kunnen meewerken aan nieuwvorming. Een categorie van deze voorlopercellen, de ductale cellen, bevindt zich al in de alvleesklier. Deze cellen kunnen onder bepaalde condities tot nieuwvorming van β-cellen overgaan.”

Bij DMT1 heeft neogenese geen kans, meent Roep, want daar is een afweerproces aan de gang, waardoor nieuwvorming meteen weer wordt afgebroken. Dat probleem leeft niet bij obese personen: “ Vandaar dat je bij obesitas zo’n prachtige nieuwvorming kunt zien; er is bij obese mensen duidelijk behoefte aan meer insuline, net als bij type 2 diabetes, omdat je daar een gebrek aan insulineproductie begint te krijgen. Anderzijds komt afbraak van β-cellen net als bij DMT1 ook bij diabetes type 2 voor. Maar omdat het afweersysteem niet is ontspoord, zou ook daar nieuwvorming mogelijk moeten zijn.”

Bij DMT1 is stamceltransplantatie de eerste voorwaarde voor herstel van de β-cel massa. Maar dit  heeft alleen maar zin, wanneer ook de ontsporing van de afweer wordt aangepakt. Een andere manier is isolatie van voorlopercellen uit het beenmerg of uit embryo’s. Roep: “Uit embryonale cellen kun je spectaculair grote hoeveelheden stamcellen halen, dat is dus niet het probleem. Het probleem schuilt in de ethische en maatschappelijke vraag of je hiervoor embryo’s mag gebruiken. Autologe transplantatie, dus het oogsten van stamcellen van de patiënt zelf, waardoor afstoting wordt voorkomen is in theorie ook een goede en misschien ook wel een betere benadering, omdat er minder risico van afstoting bestaat.  Maar er heerst nog twijfel of  deze voorlopercellen op de gewenste manier kunnen uitgroeien tot volwassen β-cellen in de eilandjes van Langerhans.We denken van wel, want we kunnen uit beenmergstamcellen tenslotte ook zenuwweefsel, kraakbeen, gladde hartspiercellen en levercellen kweken. Ook onze collega onderzoekers uit andere landen vragen zich af hoe effectief die β-cel zal zijn. Als we dat weten zou voor obesitas en DMT2 dit probleem zijn opgelost.”

Hoewel ook bij DMT1 neogenese bestaat, wordt deze teniet gedaan door het afweersysteem. Op de vraag of β-cel transplantatie zin heeft bij DMT1, antwoordt Roep dat het al mogelijk is gebleken om bij DMT1donorcellen te laten accepteren door de patiënt. In Brussel en Leiden is al aangetoond dat door β-cel transplantatie 15 personen insuline onfhankelijk zijn geworden:  “Deze therapieën blijken bovendien heel goed in staat om ook het ziekteproces van diabetes te laten blokkeren. En dus is de kraan gesloten en kun je gaan dweilen: je kunt zonder gevaar voor afbraak nieuwe β-cellen gaan leveren.”

Dat laatste zou, theoretisch gezien, misschien niet eens meer nodig zijn bij een normaal functionerende afweersysteem, meent Roep: “ Immers, we weten nu uit de studies van Juliette Janson ook, dat, omdat neogenese mogelijk is, nieuwe β-cellen ook een kans zouden kunnen krijgen. Maar daarmee is nog niet de vraag beantwoord of de β-cel massa groot genoeg zal zijn en het type β-cel voldoende functioneel om voldoende insuline te (blijven) maken. “

Kirsten Emous,  2003