Vertaling en samenvatting van een van de inleidingen voor de WOCZ, Noordwijkerhout , mei 1998, later gebundeld in "Genetic Aspects of autoimmune diseases’’

Jerry Lanchbury over

De verwantschap tussen verschillende

auto-immuunziekten

Verschillende auto- immuunziekten hebben vinden mogelijk hun oorsprong in dezelfde genen. Diabetes type I en coeliakie bijvoorbeeld tonen een overeenkomstige genetische koppeling op hetzelfde chromosoom. Vier verschillende onderzoeken naar multiple sclerose brachten een sterk genetisch effect op chromosoom 19 aan het licht. Over de verwantschap tussen verschillende auto-immuunziekten vertelde Dr.Jerry Lanchbury in zijn lezing, getiteld 'De genetische aspecten van multigenetische ziekten'. Lanchbury is verbonden aan de afdeling voor moleculaire immunigenetica van de United Medical and Dental Schools in Londen.

Veel voorkomende auto-immuunziekten en immuunziekten zijn psoriasis (2.2 %), reumatoïde artritis ( op het noordelijk halfrond 1-1,5% ) en de ziekte van Basedov (0,5%). Ongeveer 5% van de ziekten in noord Europa zijn auto-immuunziekten en immuungemedieerde ziekten. Behalve veel voorkomend, zijn het ook ernstige ziekten en van artsen en onderzoekers vergen zij veel aandacht.

De ene ziekte is sterker genetisch bepaald dan de andere. Broers en zusters van een patiënt met de immuungemedieerde ziekte coeliakie hebben 60% kans op deze ziekte; bij de ziekte van Bechterew is de kans voor broers en zusters 53%, bij multiple sclerose en diabetes I hebben zij 20% kans en bij seropositieve reumatoïde artritis is de kans 8%.

Al deze ziekten hebben een genetische oorzaak en dat niet alleen, ze zijn ook ernstig. Reumatoïde artritis bijvoorbeeld kan niet alleen tot invaliditeit lijden, maar kan zelfs de levensduur verkorten, zij het aanzienlijk minder vaak dan bij bijvoorbeeld bepaalde hartkwalen.

INFILTRATIES

Bij auto-immuunziekten spelen verschillende soorten T-cellen een belangrijke rol. Lanchbury toonde onder meer een afbeelding van een gedeelte van een gewricht, dat was aangedaan door reumatoïde artritis. In het synoviale vocht van van dit gewricht wees een dichte infiltratie van de zogenaamde CD4 T-lymfocieten, cellen, die indringers herkennen, op een enorme mate van immuunactiviteit. Bij multipele sclerose zijn het de CD8 T-lymfocieten, die een belangrijke rol spelen. Hechte infiltraties waren ook zichtbaar op de afbeelding van gedeelten van de darmen van patienten, die leden aan de ziekte van Crohn en aan colitis ulcerosa, respectievelijk ontstekingen aan de dunne en aan de dikke darm. 'Bij al deze ziekten', zei Lanchbury, 'zijn grote infiltraties van lymfocieten betrokken. Het immuunsysteem is weliswaar bijzonder actief, maar het werkt niet zoals het moet.'

HET IMMUUNSYSTEEM VALT AAN

Bij auto-immuunziekten valt het immuunsysteem het eigen lichaamsweefsel aan. Bij immuungemedieerde ziekten keert het immuunsysteem zich weliswaar ook tegen het lichaam, maar in wezen heeft het de strijd aangebonden tegen een virus of een bacterie die is binnengedrongen. Een voorbeeld hiervan is coeliakie, een spijsverteringsstoornis. Dit is een immuun-gemedieerde, mogelijk zelfs een auto-immuunziekte. Maar omdat deze ziekte wordt veroorzaakt door gluten, dus door een voedingsstof, wordt ervan uitgegaan dat het een immuun-gemedieerde ziekte is.

Of het nu om auto-immuunziekten gaat of om immuun-gemedieerde ziekten, hierbij kunnen dezelfde genen een rol spelen, omdat zij immers het immuunsysteem aansturen.

Lanchbury: 'Bij deze immuunziekten zijn wij op zoek naar de vatbaarheid voor deze ziekten, de genetische oorzaak daarvan en de ziekmakende omgevingsfactoren, die deze ziekten mede veroorzaken. Het ontstaan van dergelijke ziekten kan overigens onopvallend verlopen, soms al tijdens de kindertijd hebben plaatsgevonden, terwijl de ziekte zich pas op latere leeftijd kan manifesteren. In de meeste gevallen weten we niets van de oorzaken. Wat we wel weten zijn de verschijnselen, die tesamen het ziektebeeld vormen: er is sprake van ontstekingen en van weefsel- en orgaanvernietiging.'

OP ZOEK NAAR DE WORTELS.

Het menselijk genoom bevat 3 miljard baseparen. Niet bekend is hoeveel genen we hebben; de schattingen variëren tussen 50.000 en 120.000. Het vinden van de voor auto-immuunziekten verantwoordelijke genen is veel gecompliceerder dan het vinden van genen, die verantwoordelijk zijn voor mono-genetische ziekten zoals de taaislijmziekte of musculaire dystrofie. Bij auto-immuunziekten zijn meerdere genen betrokken, maar welke dat zijn, is gewoonlijk nog niet bekend. 'Vergelijk het', zei Lanchbury, 'met het zoeken naar 15 mensen in verschillende landen over de gehele wereld. Waar begin je? Welke strategie volg je ?'

Voor de speurtocht naar de genetische oorzaak van ziekten zijn meerdere strategieën ontwikkeld. In de eerste plaats worden de kandidaat genen geïdentificeerd, die zouden kunnen passen in een bepaald ziektebeeld. Van kandidaat genen is de plek en de functie bekend. Zo kan elk gen, dat betrokken is bij de ontwikkeling en opsporing van lymfocyten of de productie van antistoffen een kandidaatgen zijn. Zo'n gen wordt bestudeerd op mogelijke variaties. Meerdere identieke variaties bij patiënten kunnen de onderzoekers op het spoor brengen.

Andere soorten kandidaat genen zijn betrokken bij afwijkingen in de functie van doelwitorganen voor het immuunsysteem, zoals een overmatige productie van insuline en andere enzymen in de pancreas, afwijkingen in de slijmvliezen van de gewrichten bij reumatoïde artritis en de acetylcholine receptoren bij myasthenia gravis.

De volgende manier is verschillende variaties van een reeds bekend gen te vergelijken tussen patiënten en gezonde controlepersonen. Onderzoek of een bekende genetische variant voorkomt bij families, waarin een bepaalde auto-immuunziekte voorkomt is een andere strategie.

Ook in diermodellen kan de genetische oorzaak van auto-immuunziekten worden onderzocht. Bij dieren kan zo'n ziekte worden geïnduceerd, die, hoewel deze nooit dezelfde verschijningsvorm heeft als bij de mens, daar toch erg op kan lijken. De genetische variant, die in diermodellen een rol speelt bij de onderzochte ziekte, wordt daarna vergeleken met die van patinten.

Een volgende benadering is de genoom scan. Hierbij wordt gebruik gemaakt van genetische markers. Vergelijk het met het plaatsen van microscopisch kleine herkenningspunten op de chromosomen van grote aantallen broers en/of zusters, die een bepaalde ziekte hebben en dezelfde genetische varianten. Dit is de belangrijkste ontwikkeling van de laatste jaren in de speurtocht naar de genetische oorzaken van complexe ziekten.

HET HLA SYSTEEM

Bij auto-immuunziekten zijn de afweerfuncties van het lichaam uit balans. Een belangrijke rol hierbij speelt het HLA-systeem. Dit histocompatibliteitscomplex, dat ons type lichaamsweefsel bepaalt, bevat zowel voor auto-immuunziekten verantwoordelijke genen als genen, die verantwoordelijk zijn voor immuungemedieerde ziekten. Overigens wil dat nog niet zeggen dat elke ziekte, waarbij het HLA-systeem betrokken is, een auto-immuunziekte of een immuungemedieerde ziekte is. Het HLA-systeem is ook betrokken bij ziekten, zoals de slaapziekte narcolepsie en hemochromatose, waarbij het lichaam onvoldoende ijzer kan uitscheiden. Maar over het algemeen houden de meeste auto-immuunziekten verband met het HLA-systeem en de meeste HLA-geassocieerde ziekten zijn auto-immuun.'

Veel van de de functies van het HLA-systeem en zijn interacties met T-lymfocyten zijn al langer bekend, maar volgens Lanchbury is het HLA-systeem bijzonder gecompliceerd en moeilijk te gebruiken als doel voor therapie.

Het HLA-systeem, een cluster van genen op chromosoom 6, is het meest gevarieerde genetische systeem, dat tot nog toe bekend is. Dit polymorphisme, bestaande uit meerdere varianten van bepaalde genen, is daarom zo gevarieerd omdat het ons lichaam in staat stelt om te vechten tegen infectie. Daartoe binden bacteriën, virussen en schimmels zich aan antistoffen op een molecule van het HLA-systeem. De vorm waarin zij zich binden is afhankelijk van de samenstelling van dat HLA-molecuul. Dat betekent dat elk immuunsysteem verschillend reageert op virussen en bacteriën.

De HLA-moleculen presenteren peptiden, tussenvormen van aminozuren in de opbouw en afbraak van proteïnen, aan het immuunsysteem. De T-cellen daarvan beslissen wat er met die peptiden wordt gedaan. Zien ze deze als lichaamsvreemd, dan zullen ze hen elimineren. Hun reactie echter kan ook een nadelige actie tegen het eigen lichaam tot gevolg hebben.

AANJAGEN EN AFREMMEN

Lanchbury ging verder in op een aantal kandidaat genen, waarvan wordt vermoed dat deze een rol spelen bij auto-immuunziekten. Bepaalde algemene genen zijn betrokken bij de structuur of regulering van het imuunsysteem, bijvoorbeeld oorgenen, die coderen voor adhesiemoleculen, die de samenhang tussen cellen in het immuunsysteem en bloedvaten verzorgen en genen, die zijn betrokken bij de overleving van onze verdedigingslymfocyten, (de B- en T-cellen). Lymfocyten die zich tegen het lichaam keren, zoals bij auto-immuunziekten het geval is, moeten worden uitgeroeid. Daarom kunnen bepaalde genen, die het overleven bevorderen overbodig zijn bij auto-immuunziekten. Volgens Lanchbury zijn er voldoende kandidaat genen, die op deze eigenschappen kunnen worden getest.

Hij vertelde voorts over de recente belangstelling voor de hypothalamus/hypophyse as in onze hersenen. Door deze verbinding met de bijnierschors, wordt de afgifte van endogene steroïden in het lichaam geregeld. Lanchbury: 'Nu weten we allemaal dat steroïden prachtige ontstekingsremmers zijn, hoewel ze ook hun schaduwzijden hebben. We willen daarom graag weten hoe de productie van onze lichaamseigen hormonen wordt gecontroleerd, op welke wijze ze worden afgegeven, welk effect zij hebben op het immuunsysteem en op welke wijze de genetische variatie daarvan de een meer risico oplevert op een auto-immuunziekte dan de ander. We weten bijvoorbeeld dat zowel lichaamseigen als synthetisch cortisol de functie van de T-cellen kan beïnvloeden, evenals de wijze waarop cytokinen ontstekingen helpen bestrijden, of juist helpen verergeren.

Signaaloverbrengers, die ontstekingen veroorzaken, zoals TNF-alpha, IL-1bèta en IL-6, prikkelen de hypothalamus/hypofyse om corticotrofine af te geven. Daarop staat de bijnierschors op zijn beurt cortisol af. In een goed werkend systeem kan dit een ontsteking genezen, zo niet, dan kan het bijdragen aan het ontstaan van een auto immuunziekte.

Een voorbeeld van de werking van synthetische hormonen is dexamethason, dat de onderlinge hechting van T-cellen afremt. Hierdoor wordt een overmaat aan actie , die zich tegen het lichaam keert, afgeremd.

GEMEENSCHAPPELIJKE OORZAKEN

Bepaalde allelen - varianten in samenstelling van genen- van het corticotrofine releasing hormon (CRH) gen, zijn betrokken bij gevoeligheid voor reumatoïde artritis (RA). Een studie onder patiënten met RA in Engeland en Zuid-Afrika gaf voldoende aanleiding voor een verder onderzoek naar de rol van deze genetische varianten bij de afgifte van steroïden en de kans op een auto-immuunziekte. Onderzoek onder 350 families in Manchester, waarbij RA veel voorkomt, wees ook op een rol voor het CHR gen. Sommige genetische varianten kunnen ook bescherming bieden tegen het ontstaan van een auto-immuunziekte door dit bijvoorbeeld te vertragen.

Tot nog toe werden genetische scans vooral toegepast bij de zoektocht naar de oorzaken van op zichzelf staande ziekten, zoals diabetes type I, RA, MS en dergelijke. Volgens Lanchbury bestaat er aanleiding te vermoeden dat de genen, die bij deze ziekten betrokken zijn, een rol spelen bij belangrijke regelmechanismen van het immuunsysteem en daardoor betrokken zijn bij de gevoeligheid voor verschillende ziekten. De genetische variant, die betroken is bij diabetes en coeliakie is de vinden op chromosoom 15; die voor psoriasis en een bepaalde ingewandsziekte op chromosoom 16. Lanchbury: 'Wanneer je nu vergeet dat elke auto-immuunziekte op zichzelf staat, maar je beschouwt zulke ziekten integendeel als voorbeelden van een ontspoord immuunsysteem, dan ontwikkel je een enorme onderzoeksmogelijkheid. Je onderzoekt dan niet meer enkele tientallen families, maar duizenden en duizenden families.'

Voorts gaf Lanchbury enkele voorbeelden van genetische varianten op bepaalde chromosomen, die van invloed bleken te zijn op dezelfde ziekten. Vier verschillende genetische studies naar multiple sclerose leidden tot sterke overeenkomsten te zien tussen een bepaald genetisch effect op chromosoom 19. Een geringer verband tussen effect bleek op het ontstaan van diabetes. Toch zouden overeenkomsten op chromosoom elf bij beide ziekten kunnen duiden op de mogelijkheid dat behalve bij diabetes, ook bij MS insuline een rol speelt.

Lanchbury: 'Honderdduizend jaren van gevecht tegen bacteria en virussen hebben in mens en dier genetische polymorfismen gecreëerd, die ons in leven hielden. Verkeerde combinaties van meerdere genen, leiden echter tot een potentiële auto-immuunziekte en dat is de schaduwzijde van het verhaal.'

Kirsten Emous